Sintesi

La sfida al virus può essere solo globale, con l’obiettivo della vaccinazione della popolazione su scala mondiale. Prima di estendere la terza dose a tutta la popolazione nei Paesi più ricchi, dovremmo contribuire a porre fine al doppio binario che garantisce alti tassi di vaccinazione nei Paesi più ricchi mentre lascia la popolazione dei Paesi più poveri senza protezione dal virus.

Premessa

• L’Agenzia regolatoria americana (Food and Drug Administration, FDA) ha approvato la dose booster di Pfizer per over 65 e pazienti fragili, ma anche per quei lavoratori più esposti come insegnanti, operatori sanitari, ma anche senzatetto o carcerati.¹
• L’Agenzia regolatoria europea (European Medicines Agency, EMA) ha approvato una dose aggiuntiva dei vaccini Comirnaty (BioNTech/Pfizer)e Spikevax (Moderna) nei soggetti con il sistema immunitario fortemente indebolito, a non meno di 28 giorni dalla seconda dose; e nei soggetti di età compresa tra 18-55 anni una terza dose cosiddetta booster per aumentare i livelli degli anticorpi a non meno di 6 mesi dalla seconda dose.²
• Anche se, ad oggi, non esistono evidenze dirette che l’aumento dei livelli anticorpali protegga nel tempo contro il Covid-19 nei pazienti con il sistema immunitario fortemente indebolito (i.e., pazienti con trapianto d’organo),² una dose aggiuntiva per questa popolazione è fortemente raccomandata.
• Nei soggetti sani, alcuni dati hanno riportato come a 6 mesi (studio Niguarda, Milano) e a 7 mesi (studio AOU Sassari) dalla seconda dose, una minima percentuale di soggetti ha riportato infezione da SARS-CoV-2 di tipo asintomatico e/o paucisintomatico.
• La terza dose sarebbe da destinare prioritariamente a specifiche popolazioni di pazienti; evidenze future ci potranno dire se potrà essere estendibile da subito a tutta la popolazione.
• Prima della terza dose per tutti, la campagna di vaccinazione mondiale dovrebbe evitare di garantire sempre una maggiore copertura nei Paesi più ricchi, ed una scarsa copertura vaccinale in quelli più poveri.

Introduzione

Noi tutti abbiamo a cuore il benessere del nostro Servizio Sanitario Nazionale (SSN) e siamo tutti coscienti degli sforzi che tutti gli operatori sanitari, agenzie regolatorie, Ministero della Salute, e tutti gli attori coinvolti nella lotta alla pandemia stanno mettendo in campo. Come farmacisti dirigenti del SSN impegnati in prima linea e come farmacisti dirigenti che hanno rivestito incarichi dirigenziali nel SSN ci sentiamo molto vicini a tutta la campagna di vaccinazione mondiale che si è messa in atto. Questo editoriale vuole cercare di fare chiarezza su quali popolazioni di soggetti è da destinare la terza dose e quali le evidenze sono tuttora disponibili che facciano da driver per prendere eventuali decisioni sull’attuale campagna di vaccinazione.

Sappiamo bene infatti come il ciclo vaccinale ad oggi è disponibile per tutti i soggetti con un’età superiore a 12 anni con i vaccini disponibili, che nella maggior parte dei casi sono stati utilizzati quelli a m-RNA [(Comirnaty (BioNTech/Pfizer) e Spikevax (Moderna)]. Ora, però, una terza dose è già cominciata per alcune tipologie di pazienti (prioritariamente “fragili”) e la domanda che ci siamo posti è se è giusto estendere a tutta la popolazione una terza dose di vaccino, soprattutto quali le evidenze a disposizione.

Cerchiamo di fare chiarezza innanzitutto tra dose aggiuntiva e dose di richiamo cosiddetta booster. Il Ministero della salute ha pubblicato una circolare con le indicazioni preliminari sulla somministrazione di dosi “addizionali” e di dosi “booster”  nell’ambito della campagna di vaccinazione anti SARS-CoV-2/COVID-19.³

Terza dose: “dose aggiuntiva”

La dose aggiuntiva è somministrata dopo almeno 28 giorni dall’ultima dose, a completamento del ciclo vaccinale primario, al fine di raggiungere un adeguato livello di risposta immunitaria. Pertanto, in soggetti che hanno già completato il ciclo di vaccinazione primario e indipendentemente dal vaccino utilizzato, potrà essere utilizzato per la dose addizionale uno qualsiasi dei due vaccini a m-RNA autorizzati in Italia. Al riguardo, le attuali evidenze sui vaccini anti COVID-19 in soggetti sottoposti a trapianto di organo solido o con marcata compromissione della risposta immunitaria per cause legate alla patologia di base o a trattamenti farmacologici e che abbiano già completato il ciclo vaccinale primario, mostrano un significativo beneficio, in termini di risposta immunitaria, a seguito della somministrazione di una dose aggiuntiva di vaccino. In particolare sono incluse le seguenti condizioni (che potranno essere aggiornate sulla base di evidenze disponibili):

• trapianto di organo solido in terapia immunosoppressiva;
• trapianto di cellule staminali ematopoietiche (entro 2 anni dal trapianto o in terapia immunosoppressiva per malattia del trapianto contro l’ospite cronica);
• attesa di trapianto d’organo;
• terapie a base di cellule T esprimenti un Recettore Chimerico Antigenico (cellule CART);
• patologia oncologica o onco-ematologica in trattamento con farmaci immunosoppressivi, mielosoppressivi o a meno di 6 mesi dalla sospensione delle cure;
• immunodeficienze primitive (es. sindrome di DiGeorge, sindrome di Wiskott-Aldrich, immunodeficienza comune variabile etc.);
• immunodeficienze secondarie a trattamento farmacologico (es: terapia corticosteroidea ad alto dosaggio protratta nel tempo, farmaci immunosoppressori, farmaci biologici con rilevante impatto sulla funzionalità del sistema immunitario etc.);
• dialisi e insufficienza renale cronica grave;
• pregressa splenectomia;
• sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) con conta dei linfociti T CD4+ < 200cellule/µl o sulla base di giudizio clinico.

Sarà possibile utilizzare come dose addizionale uno qualsiasi dei due vaccini a m-RNA autorizzati in Italia: Comirnaty di BioNTech/Pfizer nei soggetti di età ≥ 12 anni e Spikevax di Moderna nei soggetti di età ≥ 18 anni.

Terza dose: “dose booster”

Per dose “booster”, in questo contesto, s’intende una dose di richiamo dopo il completamento del ciclo vaccinale primario, a distanza di un determinato intervallo temporale, somministrata al fine di mantenere nel tempo o ripristinare un adeguato livello di risposta immunitaria, in particolare in popolazioni connotate da un alto rischio, per condizioni di fragilità che si associano allo sviluppo di malattia grave, o addirittura fatale, o per esposizione professionale. La dose “booster” va somministrata dopo almeno sei mesi dall’ultima dose.

Al momento, in base alle indicazioni del Commissione Tecnico-Scientifica (CTS) dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), si considera prioritaria la somministrazione della dose booster al personale sanitario a seconda del rischio di esposizione all’infezione da SARS-CoV-2, del rischio individuale di sviluppare forme gravi di COVID-19, e in accordo alla strategia generale della campagna vaccinale.⁴ Ferma restando la priorità del raggiungimento di un'elevata copertura vaccinale con il completamento dei cicli attualmente autorizzati, sarà definita la strategia di somministrazione di una dose “booster” in favore di ulteriori gruppi target, a cominciare da quelli sopra menzionati, tenendo conto delle evidenze scientifiche e dell’evoluzione dello scenario epidemiologico.

Livelli di anticorpi e protezione da COVID-19

Un argomento che sta suscitando un acceso dibattito nella comunità scientifica mondiale è se la terza dose è da estendere a tutta la popolazione. Nei pazienti con il sistema immunitario fortemente indebolito (come pazienti con trapianto d’organo), l’EMA ha dichiarato che non ci sono evidenze dirette tra l’aumento dei livelli di anticorpi e la protezione da COVID-19.² In altre parole, anche se si aumentano i livelli di anticorpi non è detto che si è più protetti dal COVID-19. Riguardo, invece, soggetti sani in età lavorativa, riportiamo di seguito i dati di due studi molto interessanti: uno condotto presso l’ospedale Niguarda di Milano e l’altro presso l’AOU di Sassari.

Studio Ospedale Niguarda Milano.⁵ Nei 2179 operatori sanitari si è osservato che a 6 mesi dopo la seconda dose di vaccino il livello anticorpale è diminuito (in particolare la curva di riduzione è stata più netta e veloce nei primi 3 mesi - tra i 14 giorni e i 3 mesi il calo è stato di circa il 70% - e più lenta e graduale nel periodo successivo, circa il 45%). Riguardo al numero di infezioni, soltanto 10 operatori sanitari, infatti, hanno contratto l’infezione e, soprattutto, 9 su 10 in maniera asintomatica o paucisintomatica e solo uno in maniera sintomatica. Tra l’altro in questo caso si trattava di uno dei soggetti fragili che non aveva inizialmente risposto alla vaccinazione.

Studio AOU Sassari.⁶ Su oltre 4000 dipendenti del SSN, in cui a 7 mesi dopo la seconda dose e con un livello anticorpale calato di circa l’80%, si sono registrate infezioni da Sars Cov-2  inferiori all’1% (tutti asintomatici o paucisintomatici). Nessuno è stato ricoverato in terapia intensiva e nessuno è deceduto. Tutti i soggetti testati sono dipendenti in età lavorativa (18-55 anni) sani clinicamente.

Discussione

Il tema sulla durata dell’immunità nelle persone risultate positive al Covid-19 è uno dei più discussi e, a oggi, non si ha ancora una risposta definitiva e univoca a riguardo. Come ormai sappiamo tutti, i vaccini attualmente disponibili si sono dimostrati un’arma molto valida nel combattere la pandemia, con un’efficacia che varia dal 70-80% nei vaccini a vettore virale, e una ancora maggiore, tra il 90-95%, nei più innovativi vaccini a mRNA.

Indipendentemente dall’efficacia, tutti i vaccini disponibili sono in grado di proteggere al 100% dalle forme severe di Covid-19 e questo è uno degli aspetti più importanti per ridurre notevolmente l’ospedalizzazione e la mortalità nelle persone positive al SARS-CoV-2. Resta ora da capire se anche nei vaccinati, oltre agli anticorpi che si sviluppano nel breve periodo che segue la vaccinazione, si generino anche cellule B della memoria, che ci garantirebbero una protezione a lungo termine per diversi anni come succede per molti vaccini (la cosiddetta memoria immunologica).

Conclusioni

La terza dose si rivela importante “nei soggetti ‘fragili’ e una buona precauzione nelle categorie a elevato rischio professionale. Per i pazienti per cui si renda necessaria una dose aggiuntiva, sono raccomandati vaccini a m-RNA (Comirnaty di BioNTech/Pfizer e Spikevax di Moderna). Per i soggetti per cui si renda necessaria una dose booster, ad oggi è raccomandato il vaccino a m-RNA Comirnaty di BioNTech/Pfizer. Evidenze future ci diranno se la terza dose potrà essere estendibile da subito a tutta la popolazione.

Non dimentichiamoci, tuttavia, che l’obiettivo di questa vaccinazione è quello di estendere la copertura vaccinale a tutte le popolazioni del Mondo. Infatti, l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha stimato un 40% delle persone da vaccinare in tutti i Paesi entro la fine dell’anno 2021 e un 70% entro la metà del 2022.⁷ Prima di estendere la terza dose a tutta la popolazione nei Paesi più ricchi, dovremmo contribuire a porre fine a quella che è diventata una pandemia a doppio binario: le persone nei Paesi più poveri continuano a essere a rischio mentre quelle nei Paesi più ricchi con alti tassi di vaccinazione godono di una protezione maggiore. 

* Nuovo Ospedale S. Stefano di Prato; afferente alla UOC Politiche del Farmaco - Azienda USL Toscana Centro

Bibliografia

1. Food and Drug Administration, FDA. Sito web: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-authorizes-booster-dose-pfizer-biontech-covid-19-vaccine-certain-populations
2. European Medicines Agency, EMA. Sito web: https://www.ema.europa.eu/en/news/comirnaty-spikevax-ema-recommendations-extra-doses-boosters
3. Ministero della Salute, circolare 41416 del 14 settembre 2021. Sito web: https://www.trovanorme.salute.gov.it/norme/renderNormsanPdf?anno=2021&codLeg=82776&parte=1%20&serie=null
4. Agenzia Italiana del Farmaco, AIFA. Sito web: https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1289678/Parere_CTS_09.09.2021.pdf
5. Ospedale Niguarda, Milano. Sistema Socio Sanitario Regione Lombardia. Sito web: https://www.ospedaleniguarda.it/news/leggi/vaccino-anti-covid-19-dopo-6-mesi-dal-completamento-del-ciclo-vaccinale-lo-studio-sul-personale-dellospedale-niguarda-conferma-la-presenza-degli-anticorpi-anti-spike
6. Quotidiano Sanità. Sito web: https://www.quotidianosanita.it/sardegna/articolo.php?articolo_id=98704
7. World Health Organization, Strategy to Achieve Global Covid-19 Vaccination by mid-2022. Sito web (accesso al 12 ottobre 2021): https://cdn.who.int/media/docs/default-source/immunization/covid-19/global-covid-19-vaccination_slide-deck.pdf?sfvrsn=5feb2f5d_12