Premessa
- Dal semaglutide al tirzepatide: nati come anti-diabetici molti farmaci vengono usati per dimagrire.
- Gli agonisti GLP-1 hanno possibili benefici sulla salute oltre alla perdita di peso.
- Orforglipron riduce emoglobina glicata e peso corporeo: pubblicati sul NEJM 2 studi RCT con risultati significativi vs placebo.
- L’utilizzo di agonisti GLP-1 è associato ad un aumento di eventi avversi gastrointestinali che possono causare problemi di aderenza al farmaco.
- C’è sempre maggiore bisogno di insegnare SALUTE nelle scuole come forma primaria di prevenzione.
Introduzione
Le grandi Aziende Farmaceutiche si sono recentemente molto interessate allo sviluppo e alla diffusione dei farmaci antagonisti del GLP-1 (e.g., incretine) che promettono grandi risultati per la terapia del diabete e che stanno avendo quote di mercato sempre maggiori per la capacità di combattere e contrastare l’obesita’.1 Uno dei più famosi negli ultimi tempi è stato l’Ozempic (nome commerciale di semaglutide) che è passato alla ribalta soprattutto perché utilizzato in maniera impropria dalle persone in sovrappeso per perdere i chili di troppo. Ciò ha portato a far diventare carente tale farmaco nel mercato, oltre che a trovare soluzioni alternative come un cambio di terapia oppure al grande sforzo delle farmacie ospedaliere a rifornirsi mediante ordini all’estero.2
Nel frattempo, altri farmaci sempre appartenenti alle categorie dei cosiddetti agonisti GLP-1 (glucagon-like peptide-1), ovvero farmaci che mimano l’azione dell’ormone naturale GLP-1, sono arrivati in commercio. Sempre a questa categoria fanno parte i seguenti principi attivi: dulaglutide (Trulicity, per il trattamento del diabete mellito tipo 2 non adeguatamente controllato in aggiunta a dieta ed esercizio fisico), lixisenatide (Lyxumia, per il trattamento del diabete mellito tipo 2 non adeguatamente controllato in aggiunta a dieta ed esercizio fisico), liraglutide (Victoza, per il trattamento del diabete mellito tipo 2 non adeguatamente controllato in aggiunta a dieta ed esercizio fisico; Saxenda per la gestione del peso corporeo non rimborsato dal SSN), exenatide (Byetta per il trattamento del diabete 2; Bydureon per il trattamento del diabete mellito tipo 2 non adeguatamente controllato in aggiunta a dieta ed esercizio fisico), tirzepatide (Monjuaro per il trattamento del diabete mellito tipo 2 non adeguatamente controllato in aggiunta a dieta ed esercizio fisico e per la gestione del peso corporeo in aggiunta a una dieta povera di calorie e ad un aumento dell’attività fisica, inclusi la riduzione del peso e il mantenimento del peso).
Questi agonisti GLP-1 sono disponibili in formulazione iniettabile per via sottocutanea ad intervalli settimanali, ad eccezione di semaglutide per il quale esiste anche la possibilità della somministrazione orale.
Gli effetti benefici degli agonisti GLP-1
Molti studi clinici hanno dimostrato che gli agonisti GLP-1 possono prevenire eventi cardiovascolari importanti, come l’infarto acuto del miocardio o l’ictus, e la mortalità associata. Gli agonisti del GLP-1 sono diventati importanti nella medicina cardiovascolare, dimostrando riduzioni significative di eventi cardiovascolari gravi (MACE), insufficienza cardiaca e ictus, oltre a potenziali
benefici per la demenza vascolare.3 La loro ampia gamma di azioni terapeutiche, che includono effetti anti-aterogeni e antinfiammatori, insieme alla protezione endoteliale e ai benefici cardioprotettivi, ne spiegano l'efficacia in diversi sottotipi di malattie cardiovascolari. Solide evidenze provenienti da studi clinici di riferimento, come LEADER, SUSTAIN-6 e SELECT, hanno dimostrato che gli agonisti del GLP-1 rappresentano opzioni terapeutiche essenziali per i pazienti con diabete di tipo 2 ad alto rischio cardiovascolare e ne indicano le crescenti applicazioni nei pazienti con insufficienza cardiaca e non diabetici e nelle malattie cerebrovascolari. Tuttavia, comprendere appieno l'impatto globale di questa classe terapeutica richiede un riconoscimento sobrio e uno sforzo concertato per affrontare sfide significative, tra cui costi proibitivi, monitoraggio della sicurezza a lungo termine e lacune critiche nella nostra comprensione dei loro meccanismi e del loro utilizzo ottimale. La ricerca futura deve concentrarsi sullo sviluppo di strategie di medicina di precisione, sull'ampliamento delle indicazioni attraverso studi clinici rigorosi e sulla creazione di soluzioni accessibili e convenienti per combattere il peso globale sempre crescente delle malattie cardiovascolari e dei disturbi metabolici correlati.
Orforglipron: un nuovo agonista GLP-1 ad uso orale
Orforglipron è un agonista non peptidico del recettore del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1), in fase di sviluppo clinico per il diabete di tipo 2 e la gestione del peso corporeo.4,5 L'obesità rimane una delle principali sfide per la salute globale, causa di diabete di tipo 2, malattie cardiovascolari e altre complicanze. Nonostante l'efficacia degli interventi chirurgici e dello stile di vita, lo sviluppo di farmaci per contrastare tale patologia non ha avuto nei decenni scorsi un grande successo. Gli agonisti iniettabili del recettore del GLP-1, tra cui semaglutide e tirzepatide (ed altri), hanno ridefinito le aspettative per la terapia medica dell'obesità, ottenendo riduzioni di peso del 15-20% negli studi clinici. Tuttavia, barriere come le iniezioni, i costi e l'aderenza alla terapia ne limitano l'uso nella pratica clinica. Nel settembre 2025 sono stati pubblicati due studi RCT su orforglipron, un nuovo agonista GLP-1 ad uso orale.
Studio ACHIEVE-1.
In questo studio di fase 3, in doppio cieco, controllato con placebo, i partecipanti (totale di 559) sono stati randomizzati in modo casuale in un rapporto 1:1:1:1, a ricevere orforglipron a una delle tre dosi (3 mg, 12 mg o 36 mg) o placebo una volta al giorno per 40 settimane. I partecipanti erano affetti da diabete di tipo 2 trattato solo con dieta ed esercizio fisico, con un livello di emoglobina glicata di almeno il 7,0% ma non superiore al 9,5% e con un indice di massa corporea di almeno 23,0. L'endpoint primario è stato la variazione del livello di emoglobina glicata dal basale alla settimana 40. Endpoint secondario è stato la variazione percentuale del peso corporeo dal basale alla settimana 40. Il livello medio di emoglobina glicata al basale era dell'8,0%. Alla settimana 40, la variazione media stimata rispetto al basale del livello di emoglobina glicata è stata di -1,24 punti percentuali con la dose da 3 mg, -1,47 punti percentuali con la dose da 12 mg, -1,48 punti percentuali con la dose da 36 mg e -0,41 punti percentuali con il placebo. Tutte e tre le dosi di orforglipron hanno riportato risultati significativi rispetto al placebo per l'endpoint primario; la differenza media stimata rispetto al placebo era di -0,83 punti percentuali (intervallo di confidenza [CI] al 95%, da -1,10 a -0,56) con la dose da 3 mg, -1,06 punti percentuali (CI al 95%, da -1,33 a -0,79) con la dose da 12 mg e -1,07 punti percentuali (CI al 95%, da -1,33 a -0,81) con la dose da 36 mg (P < 0,001 per tutti i confronti). Il livello medio di emoglobina glicata alla settimana 40 era dal 6,5 al 6,7% con orforglipron. La variazione percentuale del peso corporeo dal basale alla settimana 40 è stata del -4,5% con la dose da 3 mg, del -5,8% con la dose da 12 mg, del -7,6% con la dose da 36 mg e dell'-1,7% con il placebo. Gli eventi avversi più comuni sono stati eventi gastrointestinali, la maggior parte dei quali si sono verificati durante l'aumento della dose. Non sono stati segnalati episodi di ipoglicemia grave. L'interruzione permanente di orforglipron o placebo a causa di eventi avversi si è verificata nel 4,4-7,8% dei partecipanti trattati con orforglipron e nell'1,4% dei partecipanti trattati con placebo.
Studio ATTAIN-1
In questo studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, è stata valutata la sicurezza e l'efficacia di orforglipron una volta al giorno a dosi di 6 mg, 12 mg o 36 mg, rispetto al placebo (assegnato in un rapporto 3:3:3:4) in aggiunta a una dieta sana e all'attività fisica per 72 settimane. Tutti i pazienti erano obesi senza diabete mellito. L'endpoint primario è stato la variazione percentuale del peso corporeo dal basale alla settimana 72. Un totale di 3127 pazienti è stato sottoposto a randomizzazione. La variazione media del peso corporeo dal basale alla settimana 72 è stata del -7,5% (intervallo di confidenza [CI] al 95%, da -8,2 a -6,8) con 6 mg di orforglipron, del -8,4% (CI al 95%, da -9,1 a -7,7) con 12 mg di orforglipron e del -11,2% (CI al 95%, da -12,0 a -10,4) con 36 mg di orforglipron, rispetto al -2,1% (CI al 95%, da -2,8 a -1,4) con placebo (P < 0,001 per tutti i confronti con placebo). La circonferenza della vita, la pressione arteriosa sistolica, i livelli di trigliceridi e i livelli di colesterolo non-HDL sono migliorati significativamente con il trattamento con orforglipron rispetto al placebo. Gli eventi avversi hanno comportato l'interruzione del trattamento nel 5,3-10,3% dei pazienti nei gruppi orforglipron e nel 2,7% di quelli nel gruppo placebo. Gli eventi avversi più comuni con orforglipron sono stati effetti gastrointestinali.
Eventi avversi gastrointestinali: problema di sicurezza da non sottovalutare
Nonostante i loro possibili molteplici benefici, l’utilizzo di agonisti GLP-1 è associato al verificarsi di diversi eventi avversi, sia in pazienti con diabete 2 sia in pazienti con obesità. Orforglipron non è da meno e di seguito sono riportati gli eventi avversi riscontrati nel corso dei due studi sopra citati.
ACHIEVE-1. La maggior parte degli eventi avversi gastrointestinali sono stati diarrea, dispepsia, nausea, costipazione e vomito. La maggior parte di grado da medio a severo e si sono verificati come gravità tanto maggiore quanto il dosaggio era maggiore. La terapia è stata interrotta nel gruppo orforglipron con una percentuale compresa tra 2,2%-5,7%, mentre nessun paziente nel gruppo placebo ha interrotto la terapia. Farmaci antidiarroici sono stati utilizzati nel 7,3%-9,9% nel gruppo orforglipron, e nel 4,3% del gruppo placebo. Farmaci anti-emetici sono stati utilizzati nel 6,3%-15,3% nel gruppo orforglipron, e nel 2,9% del gruppo placebo. Farmaci per il trattamento della costipazione sono stati utilizzati nel 7,7%-15,3% nel gruppo orforglipron, e nel 2,2% del gruppo placebo. Eventi avversi seri sono stati riportati in 24 pazienti (4,3%): 8 (5,6%) nel gruppo orforglipron da 3 mg, 7 (5,1%) nel gruppo orforglipron da 12 mg, 4 (2,8%) nel gruppo orforglipron da 36 mg e 5 (3,6%) nel gruppo placebo. Un numero totale di 4 morti si sono verificati, ma gli investigatori non hanno attribuito ad alcun dosaggio di orforglipron o placebo la causa di morte.
ATTAIN-1. La maggior parte degli eventi avversi gastrointestinali sono stati diarrea, dispepsia, nausea, costipazione e vomito. La maggior parte di grado da medio a severo e si sono verificati come gravità tanto maggiore quanto il dosaggio era maggiore. La terapia è stata interrotta nel gruppo orforglipron con una percentuale compresa tra 3,5%-7%, e nello 0,4% del gruppo placebo. Eventi avversi seri si sono verificati nel 3,8% 5,5% del gruppo orforglipron e nel 4,9% del gruppo placebo. Durante la fase di osservazione di 72 settimane, si sono verificate 3 morti: 1 nel gruppo orforglipron da 6 mg, 1 nel gruppo orforglipron da 12 mg e 1 nel gruppo placebo.
Orforglipron non è il solo agonista GLP-1 ad aver riportato questi eventi avversi gastrointestinali, ma questi problemi sono ben noti anche con le altre molecole, sia nei pazienti per il trattamento del diabete-2 che per i pazienti obesi.6,7 Questi risultati offrono spunti di riflessione cruciali per i medici che prescrivono gli antagonisti del GLP-1, evidenziando la necessità di valutare i profili di effetti avversi insieme ai benefici terapeutici. Strategie di trattamento personalizzate, guidate sia dall'efficacia che dalla tollerabilità, sono essenziali per ottimizzare i risultati in questa crescente
popolazione di pazienti. Ulteriori ricerche dovrebbero esplorare i meccanismi alla base di questi eventi avversi, sviluppare diverse strategie e valutare le differenze tra i differenti gruppi di popolazione. Gli studi clinici con dati stratificati per età, stato di malattia e durata del trattamento saranno determinanti per perfezionare le pratiche di prescrizione incentrate sul paziente.
Uno stile di vita sano per prevenire diabete e obesità
Vogliamo puntare l’accento sulla necessità di insegnare salute nelle scuole come forma primaria di prevenzione. A tal proposito, non possiamo non citare ed essere d’accordo con Silvio Garattini, farmacologo e fondatore dell'istituto Mario Negri il quale durante un’intervista ha posto l'accento sull'importanza di educare fin da piccoli alla tutela del proprio benessere attraverso abitudini sane, fondamentali per mettere in atto la vera «prevenzione».8 Un'ora di salute alla settimana all'interno dei programmi scolastici: è la proposta di Silvio Garattini che ha spiegato la sua «formula» per crescere nuove generazioni con una radicata cultura della prevenzione e stili di vita più sani. In Italia abbiamo quattro milioni e mezzo di persone malate di diabete di tipo 2, che è una malattia evitabile. Anche molte complicazioni visive, cardiovascolari, renali, potrebbero essere completamente evitate. Questo è molto importante che si sappia, ha ricordato Garattini durante il suo intervento sul tema OneWorldOneHealth, la stretta connessione tra salute ed ecosistema, il legame tra uomo e ambiente, il benessere come valore globale da difendere e diffondere. «Dobbiamo quindi cercare di fare in modo che il centro della medicina divenga la prevenzione e per questo ci vuole una grande rivoluzione culturale». La rivoluzione a cui fa riferimento il luminare, fondatore dell'Istituto di Ricerca Farmaceutica Mario Negri, deve pertanto partire dalla scuola e da studenti che saranno gli adulti di domani, gli unici che potranno imprimere al futuro una svolta non soltanto a livello di benessere psicofisico personale, ma anche sociale. «Abbiamo oggi in medicina una situazione in cui tutto è stato sviluppato per aumentare le cure, ma nel fare questo è stato creato anche un grande mercato, che è il mercato della medicina e non ci sono mercati che vogliono diminuire», ha aggiunto Garattini. «Tutti i mercati vogliono aumentare, quindi il mercato ci tiene molto a non farci sapere che la maggior parte delle malattie non piovono dal cielo. Siamo noi, con le cattive abitudini di vita, a determinarle e poi magari ci lamentiamo perché arrivano».
Conclusioni
Non soltanto un problema sanitario e sociale, ma – come spesso accade - quando si parla di malattie largamente diffuse nella società anche economico. Il diabete e l’obesità rappresentano alcune delle principali sfide per la salute pubblica del terzo millennio. La loro prevalenza è in costante aumento in tutto il mondo: nei Paesi industrializzati, ma sempre di più anche in quelli a basso reddito – fa sì che l’impatto sui conti della sanità sia sempre più rilevante. Le comorbidità associate richiedono un maggiore ricorso a indagini diagnostiche e terapie. Quali quindi le possibili soluzioni? Puntare tutto sui farmaci, oppure prediligere anche una sana prevenzione che parta dalle scuole primarie, abbinata ad uno stile di vita sano e corretto, per cercare di arginare queste patologie largamente diffuse nella popolazione e costose per il Servizio Sanitario Nazionale?
Non c’è dubbio che le industrie farmaceutiche facciano enormi sforzi per portare sul mercato soluzioni terapeutiche per il trattamento del diabete e dell’obesità, ma negli ultimi anni stiamo assistendo ad una crescita sempre maggiore delle quote di mercato sugli agonisti GLP-1, il che tutto fa pensare ad una corsa irrefrenabile ad accaparrarsi la miglior fetta sul mercato. Alle soluzioni iniettabili, ora si stanno affacciano terapie ad uso orale (e.g., semaglutide ed ora orforglipron). Pe quest’ultimo Eli Lilly prevede di pubblicare entro l’anno i risultati degli studi comparativi ACHIEVE-2 e ACHIEVE-3, che mettono a confronto orforglipron rispettivamente con dapagliflozin e con semaglutide orale. Inoltre, il programma ATTAIN continuerà ad approfondire l’efficacia del farmaco per la gestione del peso.
Bibliografia
- AboutPharma, sito web: https://www.aboutpharma.com/business-e-mercato/farmaci-anti-obesita-il-business-e-esploso-ma-e-solo-allinizio/
- Carenza di farmaci ed importazioni estere: il ruolo delle farmacie ospedaliere. Slow Pharmacy, sito web: https://www.slowpharmacy.it/joomla30/index.php/pubblicazioni/gli-editoriali/89-carenza-farmaci
- Yang HM. GLP-1 Agonists in Cardiovascular Diseases: Mechanisms, Clinical Evidence, and Emerging Therapies. J Clin Med. 2025 Sep 24;14(19):6758.
- Rosenstock J, Hsia S, Nevarez Ruiz L, Eyde S, Cox D, Wu WS, Liu R, Li J, Fernández Landó L, Denning M, Ludwig L, Chen Y; ACHIEVE-1 Trial Investigators. Orforglipron, an Oral Small-Molecule GLP-1 Receptor Agonist, in Early Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2025 Sep 18;393(11):1065-1076.
- Wharton S, Aronne LJ, Stefanski A, Alfaris NF, Ciudin A, Yokote K, Halpern B, Shukla AP, Zhou C, Macpherson L, Allen SE, Ahmad NN, Klise SR; ATTAIN-1 Trial Investigators. Orforglipron, an Oral Small-Molecule GLP-1 Receptor Agonist for Obesity Treatment. N Engl J Med. 2025 Sep 16.
- Ren X, Hua H, Wu Y, Zhang W, Long X, Bai Y, Cheng N. Efficacy and safety of GLP-1 agonists in the treatment of T2DM: A systematic review and network meta-analysis. Sci Rep. 2025 Jul 6;15(1):24103.
- Ismaiel A, Scarlata GGM, Boitos I, Leucuta DC, Popa SL, Al Srouji N, Abenavoli L, Dumitrascu DL. Gastrointestinal adverse events associated with GLP-1 RA in non-diabetic patients with overweight or obesity: a systematic review and network meta-analysis. Int J Obes (Lond). 2025 Oct;49(10):1946-1957.
- ANSA.it, sito web:https://www.ansa.it/amp/puglia/notizie/2024/11/10/garattini-linsegnamento-della-salute-parta-dalla-scuola_e985be92-89cf-4787-9deb-8a680208743b.html
* SOSD Farmaco e Dispositivo Vigilanza, Azienda USL Toscana Centro